Câncer Hereditário2018-09-11T23:09:36+00:00

 Informações Gerais

Cerca de 10% a 15% dos casos de câncer são de padrão hereditário, isto é, estão associados ao risco de transmissão de pais para filhos. Dois aspectos devem levantar a suspeita de hereditariedade: 1) diagnóstico de câncer em idade jovem e; 2) número aumentado de casos de câncer na mesma família.
O desenvolvimento de câncer é fruto de alterações celulares resultantes de mudanças no DNA. Para que uma célula se torne cancerosa, são necessárias varias alterações que vão se acumulando até que a célula adquira uma característica maligna. No câncer hereditário, como o indivíduo já nasce com uma alteração no DNA, a ocorrência de outras alterações capazes de transformar a célula normal em célula maligna acontece em idade mais jovem. No câncer esporádico (não relacionado à predisposição genética), as alterações capazes de alterar o DNA vão se acumulando ao longo da vida como conseqüência da exposição a agentes químicos, físicos e biológicos e, portanto, a ocorrência se dá em idade mais avançada.
Alguns aspectos são importantes para auxiliar na identificação de predisposição genética para o câncer. Na investigação familiar, incluir pelo menos 3 geraçõe, iniciar a coleta de informações pelos parentes de 1º grau do caso índice (probando), investigar a ocorrência de câncer em parentes de 2º grau, registrar o tipo de tumor, a idade ao diagnóstico, as datas de nascimento e óbito das pessoas que tiveram câncer na família e perguntar sobre lesões benignas (pólipos, lesões de pele, etc). Para organizar estas informações, é importante a construção do heredograma, isto é, um desenho da família onde as informações são registradas, como nos exemplos abaixo.

O símbolo O representa o sexo feminino. ð representa o sexo masculino. Um traço sobre o símbolo significa óbito. O preenchimento do símbolo significa que o indivíduo é afetado pela doença, ou seja, tem ou teve câncer. No 1º heredograma estamos vendo 3 gerações acometidas por câncer, com alguns indivíduos em idade jovem, com parentesco de 1º grau entre os casos afetados. Estes aspectos devem levar à forte suspeita de hereditariedade. No entanto, muitas vezes as informações não são tão evidentes ou não estão disponíveis, o que pode dificultar a percepção da predisposição genética, como no exemplo do 2º heredograma, onde apenas 2 indivíduos foram acometidos por câncer, sendo 1 em idade jovem. Nesta situação, clinicamente não se pode afastar o risco de hereditariedade, que deverá ser mais bem estudado.
Na lista abaixo encontram-se relacionadas algumas síndromes de predisposição genética ao câncer:
  • Síndrome de câncer mama-ovário
  • Polipose Adenomatosa Familiar
  • Síndrome de Lynch ou câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC)
  • Câncer gástrico difuso hereditário
  • Síndrome de Li-Fraumeni e Li-Fraumeni like
  • Doença de von-Hippel-Lindau
  • Síndrome de Cowden
  • Síndrome de câncer mama-cólon
  • Carcinoma medular de tireóide hereditário
  • Carcinoma renal hereditário
  • Câncer de pâncreas hereditário
  • Neoplasia endócrina múltipla (NEM2, NEM1)
  • Retinoblastoma hereditário
  • Xeroderma pigmentoso
  • Melanoma hereditário
  • Neurofibromatose
Consulte a sessão de câncer hereditário: síndromes de predisposição hereditária para considerações específicas sobre algumas das principais síndromes.
Texto: Dr. Fábio de Oliveira Ferreira
Alguns países possuem um controle de informações com dados de famílias que reúnem características de câncer hereditário. Existem registros nacionais e registros hospitalares. Os registros geralmente são criados a partir da síndrome de predisposição genética em questão ou a partir do tipo de câncer referido. Assim, existem registros de câncer colorretal hereditário, registros de síndrome de câncer mama-ovário, ect.
Os registros de câncer hereditário têm importantes funções. O funcionamento adequado deve permitir a manutenção atualizada de informações, a orientação quanto aos exames de prevenção e detecção precoce de câncer e o armazenamento de resultados de exames. O registro deve ser capaz de oferecer aconselhamento genético e suporte para as famílias cadastradas. Do ponto de vista educativo, tem por função orientar pacientes e familiares quanto à utilização de informações, orientar sobre a influência de fatores genéticos no desenvolvimento de câncer e desenvolver materiais educativos. O registro deve ainda gerar subsídios para pesquisa na área de câncer e hereditariedade e identificar indivíduos de risco para estudos de prevenção de câncer.
Além de informações clínicas, dados moleculares também podem ser arquivados no registro. Testes genéticos de suscetibilidade ao câncer são exames de análise de DNA, RNA, cromossomos e proteínas, utilizados para detecção de alterações moleculares relacionadas a doenças genéticas. São capazes de permitir o diagnóstico de casos de câncer hereditário, identificar casos de predisposição ao câncer e possibilitar a inferência de dados quanto à resposta terapêutica.
Para algumas síndromes de câncer hereditário, o teste genético pode auxiliar no planejamento terapêutico e na orientação familiar. Para que o teste genético seja proposto, deve-se ter em mente a utilidade de seu resultado. Quando se faz a pesquisa de uma mutação em um determinado gene nas situações de câncer hereditário, o primeiro indivíduo a ser testado deve ter manifestado a doença. Caso a alteração molecular seja encontrada, teremos condições de testar seus parentes e saber se os mesmos herdaram ou não a mesma alteração. Quando a mesma alteração é encontrada no indivíduo que está sendo testado, o resultado do teste é positivo. Caso a alteração não seja encontrada em determinado membro da família, o teste é negativo. O teste é dito inconclusivo quando o indivíduo testado faz parte de uma família que preenche os critérios para alguma síndrome hereditária, mas a alteração genética não é encontrada.
Frente à suspeita de câncer hereditário, para que as informações sejam as mais completas possíveis a fim de que se possa direcionar a investigação e o aconselhamento genético, torna-se importante a participação do oncogeneticista. Alguns centros de tratamento de câncer contam com profissionais especializados em oncogenética.
Texto: Dr. Fábio de Oliveira Ferreira
O câncer do intestino grosso acontece de modo esporádico na maioria das mezes, correspondendo a cerca de 70% a 85% dos casos. Porém, pode ser relacionado a um fator hereditário, isto é, a uma predisposição genética, em cerca de 15% a 30% das vezes. Nesse grupo, um parte não preenche critérios que permitam uma classificação típica, e são considerados suspeitos para o risco de hereditariedade. Duas síndromes principais são responsáveis pelo risco de câncer intestinal hereditário típico, a Polipose Adenomatosa Familiar (FAP) e o Câncer Colorretal Hereditário Não Polipóide (HNPCC) ou Síndrome de Lynch. Em ambas as situações, o risco de cada filho herdar a alteração genética proveniente do pai ou da mãe é de 50%. Na FAP, quem herda a alteração genética tem praticamente 100% de chance de desenvolver pólipos e câncer intestinal, caso não seja tratado. Na Síndrome de Lynch, o risco de câncer intestinal ao longo da vida pode chegar a 80% e há risco aumentado para a ocorrência de outros tumores além do câncer intestinal.
Polipose Adenomatosa Familiar (FAP)
Na FAP,  existem centenas de pólipos no intestino grosso, podendo esse número chegar a milhares. Geralmente, os pólipos começam a crescer após a puberdade e os sintomas aparecem entre a terceira e quarta décadas de vida. Além dos pólipos intestinais, podem existir alterações em outros órgãos e o especialista deverá saber investigá-las. A cirurgia deve ser realizada visando evitar o aparecimento de câncer. A história clínica com enfoque para a idade de outros membros da família que tiveram câncer ou começaram a apresentar sintomas pode orientar a época da operação. Outro parâmetro a ser considerado é a característica dos pólipos à colonoscopia. Pólipos maiores têm maior risco de transformação e a remoção dos mesmos pode sugerir o momento da operação, a depender da intensidade de alterações celulares encontradas. Quando existem muitos pólipos no reto, a cirurgia indicada é a proctocolectomia total, isto é, a remoção de todo o intestino grosso, incluindo o cólon e o reto, mas com preservação do ânus, sem necessidade de exteriorizar o intestino ou usar bolsas coletoras de fezes de maneira definitiva. Em pacientes com poucos pólipos no reto, pode-se realizar a colectomia total, isto é, a retirada de todo o cólon, sem a retirada do reto.
Câncer Colorretal Hereditário Não Polipóide (HNPCC) (Síndrome de Lynch)
No HNPCC, os pacientes não apresentam os múltiplos pólipos vistos na FAP, o que dificulta a identificação clínica dos portadores da doença. Assim sendo, o diagnóstico habitualmente é realizado já na presença de câncer intestinal ou através de programas de investigação que incluem testes genéticos. Atualmente, considera-se o diagnóstico definitivo de Síndrome de Lynch quando a mutação é encontrada nos testes genéticos, reservando-se o termo HNPCC quando há uma suspeita a partir de critérios clínicos, conhecidos como Critérios de Amsterdã (na mesma família: 3 indivíduos com câncer associado à síndrome, em duas gerações sucessivas, sendo 1 parente em primeiro grau dos outros 2 e pelo menos 1 com menos de 50 anos)
Quando comparamos a Síndrome de Lynch com o câncer intestinal esporádico (sem correlação hereditária), é maior a chance de tumores  do lado direito do intestino, maior o risco de existir mais de um tumor ao mesmo tempo e a idade de aparecimento é mais precoce, geralmente entre 40 e 45 anos. Podem existir tumores associados em outras localizações: rim e ureter, intestino delgado, útero (endométrio), estômago e pâncreas. O aparecimento desses tumores em outros membros da mesma família pode indicar a presença da doença.
Na orientação de indivíduos de famílias de HNPCC sem câncer intestinal, são considerados três grupos: 1) portadores da predisposição genética; 2) não portadores da predisposição genética; 3) sem condições de realizar o teste genético ou com teste inconclusivo.
Para os indivíduos sem câncer do intestino grosso que são portadores da predisposição genética, existe dúvida quanto à indicação de uma operação preventiva pois, como vimos, o risco de câncer é de cerca de 80%, no entanto estaríamos indicando uma cirurgia desnecessária em 20% dos pacientes. Além disso, como a mutação (alteração genética) transmitida na Síndrome de Lynch é germinativa, isto é, está presente nas células que formam o embrião após a fecundação do óvulo, o defeito genético encontra-se presente em todas as células, e portanto, não haveria sentido realizar cirurgias preventivas de diferentes órgãos. A conduta mais aceita é o seguimento rigoroso com colonoscopias realizadas entre um e três anos de intervalo, iniciando-se com a idade de 25 anos, endoscopia digestiva alta, exames de urina tipo I e citologia urinária anuais, exames de imagem abdominal e pélvico periódicos (ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética). Nas mulheres, é fundamental a investigação ginecológica periódica, incluindo a ultrassonografia transvaginal para estudo do endométrio.
Os indivíduos de famílias de Síndrome de Lynch não portadores do defeito genético têm o mesmo risco da população em geral para desenvolver câncer intestinal. É importante lembrar que para realizar o teste de predisposição genética em indivíduos de uma família de Síndrome de Lynch é necessário que a mutação tenha sido detectada em um membro da família que sabidamente desenvolveu câncer intestinal. Isto para que possamos procurar a mesma alteração genética nos demais indivíduos da família. O teste é considerado inconclusivo quando o defeito genético não é encontrado no indivíduo que teve câncer. Para os indivíduos que não sabem se são ou não portadores de defeito genético ou que não têm condição para realizar o teste, não há indicação de cirurgias preventivas. Estes pacientes devem ser seguidos com exames periódicos, como se fossem portadores da predisposição.
Para os indivíduos de famílias de Síndrome de Lynch que já se apresentam com câncer no intestino, a cirurgia preconizada pode variar a depender da localização do tumor, pois deve-se considerar o alto risco de um segundo tumor em outras partes do intestino. Estes pacientes devem ser seguidos para avaliação periódica do reto.
Orientação familiar
O estabelecimento de uma rotina de atendimento das famílias é muito importante, principalmente para a organização do registro, coleta de material biológico para os testes genéticos de predisposição e acompanhamento através de equipe multidisciplinar. Quando um paciente tem suspeita clínica de câncer hereditário, deve ser orientado e esclarecido detalhadamente sobre sua doença. As decisões de conduta devem ser tomadas em conjunto com o paciente, que deve estar consciente do potencial de transmissão para os filhos e dos métodos de diagnóstico e tratamento existentes.
O caráter hereditário da FAP e da Síndrome de Lynch confere a estas doenças complexidade no tratamento, que vai além do aspecto técnico ou cirúrgico, exigindo do médico o conhecimento dos aspectos genéticos e moleculares, para que a opção de conduta seja a mais adequada para cada caso.
Texto: Prof. Dr. Fábio Ferreira
A estimativa de distribuição de câncer colorretal segundo a hereditariedade pode ser visualizada no gráfico abaixo, onde se verifica que 70% dos tumores são esporádicos, secundários a alterações genéticas adquiridas, e cerca de 30% estão relacionados a algum grau de predisposição genética.

 

Como se observa no gráfico, a Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) está associada a 1% dos casos de câncer intestinal e faz parte do grupo de câncer intestinal hereditário. A PAF é uma síndrome caracterizada pela presença de centenas ou milhares de pólipos (adenomas) distribuídos pelo intestino grosso. Pólipos intestinais são lesões benignas, de tipos variados, na maior parte das vezes tratáveis através do exame de colonoscopia. Alguns pólipos, caso não sejam removidos, podem crescer e dar origem ao câncer do intestino. Na PAF, a formação desses pólipos é secundária a alterações no gene APC (adenomatous poliposis coli). Se um dos pais é portador da mutação, a chance de passar para cada filho é de 50%. A penetrância do gene é da ordem de 100%, o que significa dizer que se a alteração for passada de pais para filhos, a chance de desenvolvimento de pólipos no intestino grosso é de 100%. A relação da polipose familiar com o câncer do intestino grosso está no fato de que, ao longo da vida, 100% dos indivíduos que desenvolvem a polipose apresentarão câncer intestinal se não forem tratados.

Outro aspecto de interesse prático é a associação da polipose com outros problemas que ocorrem fora do intestino grosso. Esse conhecimento é importante, pois permite, algumas vezes, que se suspeite da síndrome mesmo que não haja sintomas intestinais ou investigação do intestino grosso através de colonoscopia. Algumas das manifestações clínicas associadas são: possibilidade de pólipos no duodeno e no estômago, maior risco de outros tumores malignos (câncer da papila de duodenal, tireóide, suprarrenal, fígado e ductos biliares) e associação com tumores benignos (adenomas das glândulas suprarrenal, paratiroide e hipófise). Outros achados são a presença de cistos na pele, saliências ósseas (osteomas) predominantemente na face e alterações da retina, perceptíveis mediante exame de fundo de olho.
Um relevante problema associado à polipose é a presença do tumor desmóide. São tumores à semelhança de uma fibrose que têm a característica de crescerem localmente e invadirem as estruturas vizinhas. Na polipose familiar, geralmente aparecem dentro da barriga, após a cirurgia realizada sobre o intestino grosso. Algumas vezes são de difícil manejo e seu tratamento pode variar desde a remoção cirúrgica até o uso de medicamentos variados.
Existe uma correlação entre o local da mutação no gene APC e o padrão de manifestações clínicas. Assim, em algumas famílias o aparecimento de pólipos ocorre em idade mais tardia e o risco de transformação em câncer também é retardado. Por outro lado, algumas mutações determinam características mais agressivas e os pólipos podem começar já na puberdade, com risco de câncer intestinal em idade jovem. Pela mesma razão, as manifestações clínicas em outros órgãos também podem variar.
Testes genéticos para identificação da mutação encontram-se disponíveis em centros especializados e algumas vezes podem auxiliar na conduta.
Como 100% dos pacientes com polipose têm risco de desenvolver câncer do intestino grosso, a cirurgia de remoção de todo o intestino grosso deve ser indicada antes do risco de aparecimento de câncer. Neste sentido, alguns aspectos devem ser considerados a fim de se determinar o momento da operação. Devem ser levados em conta o tamanho dos pólipos, a presença de alterações sugestivas de que os pólipos estão caminhando para a transformação em câncer, a idade de aparecimento de câncer intestinal em outros membros da família, além dos sintomas. Por se tratar de uma doença genética, todas as células do intestino grosso têm a predisposição para o aparecimento de pólipos e conseqüentemente para o desenvolvimento de câncer. Por esta razão, a cirurgia preconizada quase sempre é a retirada total do intestino grosso (cólon e reto). Mesmo nessa situação é possível fazer uma emenda intestinal unindo um reservatório feito com o intestino delgado (intestino fino) com a região próxima ao ânus, não sendo necessário exteriorizar o intestino de modo definitivo. Quando já há transformação em câncer, os princípios de tratamento de câncer devem ser respeitados e pode ser necessária realização de radioterapia e quimioterapia, mas a cirurgia é praticamente a mesma.
Texto: Dr. Fábio de Oliveira Ferreira
O câncer colorretal hereditário não polipóide, ou seja, não associado à polipose intestinal, também conhecido como Síndrome de Lynch, representa cerca de 5% a 10% dos casos de câncer do intestino grosso. É uma síndrome de predisposição genética associada a risco aumentado de câncer intestinal e outros tumores. O risco aumentado de câncer resulta de alterações em um grupo de genes chamados de  “genes de reparo do DNA”. Quando esses genes estão alterados, o sistema de reparo não é capaz de corrigir alterações no código genético, facilitando o desenvolvimento de câncer. Quando essa alteração é confirmada através de teste genético, passamos a chamar a condição de Síndrome de Lynch, em homenagem ao Dr. Henri Lynch, responsável por desvendar vários aspectos clínicos e moleculares da síndrome.
Se um indivíduo é portador da mutação em um desses genes do sistema de reparo do DNA, a chance de transmissão para cada filho é de 50%. A penetrância do gene é da ordem de 70% a 80%, ou seja, se um indivíduo herdar a mutação de um de seus pais, a chance de desenvolver câncer intestinal ao longo da vida pode chagar a 80%, além de outros tumores. Os dois principais genes envolvidos são o h-MLH1 e o h-MSH2, que representam 60% a 70% das mutações.
O teste genético de sequenciamento do DNA para identificação de mutações nesses genes encontra-se disponível em centros especializados e pode ajudar nas decisões de tratamento, seguimento e orientação familiar, com aconselhamento genético especializado. De forma geral, o teste de sequenciamento do DNA é feito inicialmente no indivíduo que teve câncer, a partir da coleta de sangue periférico. Caso a alteração seja encontrada, os demais indivíduos da família podem ser testados. No entanto, com a evolução dos testes genéticos, painéis que sequenciam vários genes ao mesmo tempo tornaram-se disponíveis. Assim, mesmo em situações onde não podemos testar um indivíduo da família que teve câncer, a depender da história familiar, o teste pode ser indicado e realizado nos indivíduos sob risco.
Do ponto de vista clínico, a Síndrome de Lynch caracteriza-se pelo aparecimento de alguns tipos de câncer em idade jovem, geralmente antes dos 50 anos de idade. Os tumores do intestino aparecem mais comumente do lado direito e não são raras as situações de mais de um câncer intestinal ao mesmo tempo.
Os critérios clínicos para a caracterização da síndrome foram inicialmente propostos por um grupo de especialistas que se reuniu em Amsterdã com este propósito, e passaram a se chamar Critérios de Amsterdã I:
  • Três membros da mesma família com câncer colorretal;
  • Duas gerações sucessivas são acometidas;
  • Um dos indivíduos com câncer deve ser parente em 1º grau dos outros dois que apresentaram câncer;
  • Um dos indivíduos com câncer deve ter menos de 50 anos ao diagnóstico;
  • Deve-se excluir o diagnóstico de Polipose Adenomatosa Familiar
Exemplo de família de Syndrome de Lynch segundo os Critérios de Amsterdã I:

Mais tarde, os critérios foram ampliados, e outros tumores foram incluídos, constituindo os Critérios de Amsterdã II:
  • Obedecer aos critérios de Amsterdã I, considerando-se além dos tumores de intestino grosso os seguintes tumores: câncer de endométrio (revestimento interno do útero), pelve renal (via excretora renal) e ureter (conduto que leva a urina do rim para a bexiga) e intestino delgado.
Exemplo de família de Syndrome de Lynch segundo os Critérios de Amsterdã II:

Os tumores de ovário, estômago, fígado e vias biliares e sistema nervoso central não fazem parte dos critérios, mas podem ser encontrados em frequência aumentada nos portadores da síndrome.
Na prática, é importante salientar que os portadores de Síndrome de Lynch devem ser orientados de forma diferenciada em relação aos portadores de câncer colorretal esporádico. O médico responsável pelo caso deve se ater aos dados de história familiar e ser conhecedor dos aspectos clínicos e moleculares da síndrome afim de orientar o paciente se seus familiares quanto aos cuidados específicos de tratamento, investigação genética e exames de prevenção.
É alta a incidência de tumores de estômago no Brasil, no entanto pouco se fala em câncer de estômago hereditário. O Câncer Gástrico Difuso Hereditário (CGDH) é a síndrome relacionada ao câncer de estômago de padrão hereditário, cuja característica anatomopatológica principal é o padrão difuso. Do ponto de vista genético, trata-se de síndrome autossômica dominante, secundária a mutações no gene CDH1 (gene da E-caderina). A maior parte dos pacientes herda a mutação de um dos pais, mas é possível que o familiar que transmitiu a mutação não tenha desenvolvido câncer gástrico.
A maior parte dos indivíduos de famílias de câncer gástrico difuso hereditário têm risco de desenvolvimento de câncer de estômago antes dos 40 anos, mas são descritos casos a partir dos 14 anos de idade. Para os portadores da mutação, estima-se que o risco acumulativo aos 80 anos seja da ordem de 67% para os homens e 83% para as mulheres. É interessante ressaltar a associação com câncer de mama do tipo lobular. O risco de carcinoma lobular de mama pode chegar a 39% nas mulheres de famílias de câncer gástrico hereditário. Também é descrita a associação com tumores do intestino grosso.
Do ponto de vista anatomopatológico, o câncer de estômago é do tipo adenocarcinoma pouco diferenciado, sendo referidos os aspectos de infiltração e espessamento da parede gástrica (linite plástica) e o padrão difuso.
Critérios para classificação clínica:
  • 2 ou mais casos de câncer gástrico difuso em parentes de 1º ou 2º grau, com pelo menos 1 < 50 anos ou;
  • 3 ou mais casos de câncer gástrico difuso em parentes de 1º ou 2º grau, em qualquer idade.
Obs: a inclusão do câncer lobular de mama em qualquer dos critérios acima está sob consideração.
Os heredogramas abaixo são exemplos de famílias de câncer gástrico difuso hereditário. Vejam que as situações não são tão raras, mas muitas vezes podem passar despercebidas.
O uso clínico de testes genéticos para identificação dos portadores de mutação no gene CDH1 (confirmação diagnóstica ou avaliação de predisposição genética) não é de fácil acesso. Na maior parte dos centros os testes encontram-se disponíveis com finalidade de pesquisa, no entanto cerca de 95% das mutações são detectáveis e cerca de 30% dos pacientes com diagnóstico clínico têm a mutação encontrada. Neste sentido, antes de indicar o teste, deve-se revisar todas as informações e diagnósticos dos casos de câncer gástrico na família, considerando-se os seguintes aspectos:
  • Somente os casos de câncer de estômago de padrão difuso fazem parte da síndrome (do ponto de vista anatomopatológico, o padrão intestinal, que é o outro tipo de câncer do estômago, não faz parte da síndrome);
  • É importante excluir outras síndromes familiares que podem ter associação com câncer de estômago;
  • O teste deve ser oferecido ao indivíduo afetado antes de oferecer aos familiares sob risco.
A vigilância, isto é, a investigação dos indivíduos sob risco, deve ser feita através da endoscopia digestiva alta, com biópsia de quaisquer áreas suspeitas (pequenas alterações na coloração da mucosa, alteração do padrão vascular, irregularidades da superfície mucosa, lesões planas, mínimas irregularidades da mucosa). A associação de corantes ao método convencional de endoscopia (cromo-endoscopia) pode melhorar os índices de detecção precoce e algumas vezes pode ser necessária a realização de ulrassonografia endoscópica para avaliação de infiltração e espessamento da parede do estômago. No entanto, o real valor dos exames para detecção precoce em famílias de câncer gástrico hereditário é controverso, pois a chance de existirem lesões não detectáveis pelos métodos disponíveis não é desprezível. Em pacientes sabidamente portadores da mutação submetidos à gastrectomia total profilática, isto é, retirada total do estômago com finalidade preventiva, sem lesões diagnosticadas por endoscopia com biópsia, verificou-se infiltrados superficiais por células malignas (tipo anel de sinete) em alta freqüência, sendo multifocal em alguns casos.
Outro ponto controverso é a indicação de cirurgia profilática. Antes de indicar uma cirurgia preventiva, a primeira condição é ter certeza de que o indivíduo é portador da mutação. Mesmo assim, deve-se considerar que o risco de câncer de estômago é idade-específica, isto é, aumenta com o passar dos anos, mas pode ser baixo em indivíduos mais jovens. Também é importante considerar os riscos de complicações imediatas e tardias da cirurgia, com comprometimento da qualidade de vida. Além disso, é importante considerar o risco de outros tumores associados à síndrome (câncer lobular de mama e câncer colorretal), que não são eliminados com a retirada do estômago (mediante indicação de gastrectomia profilática, é obrigatória investigação de câncer de mama e câncer de intestino grosso). Para os pacientes que não operados, recomenda-se a realização de endoscopia com biópsia aleatória a cada 6 a 12 meses.
Texto: Dr. Fábio de Oliveira Ferreira
Sabe-se hoje que cerca de 5% a 10% dos casos de câncer de mama são de padrão hereditário, 15% a 20% têm um padrão familiar e 70% a 80% são esporádicos, isto é, não têm relação com predisposição genética herdada. A síndrome de câncer mama-ovário é caracterizada pelo aparecimento de câncer de mama de padrão hereditário e guarda relação com o câncer de ovário.
Entre os casos de padrão hereditário, os principais genes envolvidos são o BRCA1 e o BRCA2. O BRCA1 está envolvido no processo de proliferação celular. O BRCA2 participa do processo proliferação e reparo do DNA.
Não há um consenso sobre os critérios clínicos que caracterizam a síndrome, no entanto sugere-se a realização de teste genético para a pesquisa de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 nas seguintes situações de história familiar:
  • 1 caso de câncer de mama e origem Askenazi
  • 2 casos de câncer de mama antes dos 40 anos ou 3 caos antes dos 50 anos
  • 4 casos de câncer de mama antes dos 60 anos
  • mais de 4 casos de câncer de mama em qualquer idade
  • câncer de ovário e mama na mesma família
  • câncer de mama antes dos 60 anos e 1 caso de câncer de mama em homem em qualquer idade
Existem alguns sites que podem ser consultados para que se faça um cálculo da probabilidade de desenvolvimento de câncer de mama, a partir de dados específicos que deverão ser preenchidos:
Para os indivíduos com mutação confirmada, o seguimento rigoroso é de fundamental importância. Sugere-se aos 18 uma consulta para aconselhamento genético e o auto-exame das mamas. Aos 20 anos o exame físico das mamas deve ser feito por um especialista e então anualmente. Aos 25 anos, e depois anualmente, sugere-se a realização de ultrassonografia transvaginal e dosagem sangüínea do marcador Ca125, exames estes que têm por finalidade a avaliação dos ovários. A mamografia está indicada aos 30 anos e então anualmente. A ultrassonografia e a ressonância magnética nuclear das mamas são exames que também podem ser indicados.
Em função da alta incidência de câncer de mama no mundo moderno, casos de câncer de mama em idade jovem ou em gerações sucessivas devem chamar à atenção para o risco de hereditariedade.
Texto: Dr. Fábio de Oliveira Ferreira
A síndrome Li-Fraumeni recebe este nome em homenagem aos autores que a descreveram. Trata-se de uma síndrome de padrão autossômico dominante associada à mutação germinativa do gene TP53. O TP53 é um gene supressor de tumor com diversas funções e tem um papel fundamental no controle do ciclo celular. Assim, a alteração de sua função pode resultar em morte celular ou em descontrole da proliferação, levando a célula a se dividir e proliferar de maneira descontrolada, favorecendo o aparecimento de câncer.
As alterações do TP53 estão presentes em células de diferentes tumores. Quando a alteração é herdada, o indivíduo nasce com a alteração do gene em todas as células e a conseqüência é a predisposição aumentada a diferentes tipos de câncer, no mesmo indivíduo e em seus descendentes, em idade jovem. A penetrância do gene é elevada, ou seja, se a mutação estiver presente, a chance de desenvolvimento de câncer é elevada. Cerca de 50% dos portadores da mutação desenvolvem câncer antes dos 30 anos de idade e 90% até os 70 anos. Assim, o risco de múltiplos tumores primários no mesmo indivíduo é considerável.
A predisposição aumentada para lesões malignas ocorre tanto na infância quanto na idade adulta. Na infância, os tumores mais comuns são sarcomas, leucemias, tumores do sistema nervoso central, tumores da glândula suprarrenal e tumores renais (tumor de Wilms). No adulto, predominam o melanoma cutâneo, os linfomas e os tumores de células germinativas, mama, estômago, pâncreas, pulmão, laringe e próstata. (Nota: para informações específicas segundo cada tipo de tumor, consulte a sessão Câncer: informações segundo a localização).
Os critérios clínicos utilizados para caracterizar a síndrome são:
  • Sarcoma na infância ou antes dos 45 anos de idade +
  • Parente de 1º grau com qualquer câncer antes dos 45 anos de idade +
  • Parente de 1º ou 2º grau com qualquer câncer antes dos 45 anos de idade ou com sarcoma em qualquer idade.
Algumas vezes esses critérios não são totalmente preenchidos mas há uma forte sugestão de hereditariedade. Por esta razão, critérios mais amplos permitem caracterizar a Síndrome Li-Fraumeni like:
  • Qualquer câncer na infância ou sarcoma, tumor do sistema nervoso central ou da glândula suprarrenal antes dos 45 anos de idade +
  • Parente de 1º grau com câncer típico da Síndrome Li-Fraumeni em qualquer idade +
  • Parente de 1º ou 2º grau com qualquer câncer antes dos 60 anos de idade
Não há consenso sobre o seguimento dos indivíduos sob risco. Em função da alta incidência de câncer de mama entre os portadores da síndrome, sugere-se o auto-exame das mamas aos 18 anos e exame semestral por especialista entre 20 e 25 anos. Aos 25 anos deve ser feita mamografia, repetida anualmente.
 A avaliação dos outros órgãos pode ser feita de acordo com os tipos de tumor mais freqüentes na família em questão. Quanto à idade para realização dos exames, sugere-se o início 5 anos antes da idade de diagnóstico de câncer mais precoce na família.
Texto: Dr. Fábio de Oliveira Ferreira
A doença de Von-Hippel-Lindau tem manifestações clínicas variadas, podendo incluir a presença de lesões benignas, lesões precursoras de câncer e alguns tipos de câncer:
  • Lesões benignas: cistos renais, cistos de pâncreas, cistos de epidídimo (junto ao testículo), alterações da retina e do sistema nervoso central;
  • Lesões precursoras malignas: tumores benignos do rim e do pâncreas (adenomas);
  • Neoplasias malignas: câncer do rim (carcinoma de células claras), câncer de pâncreas e feocromocitoma (tumor da glândula suprarrenal)
É comum a história de vários membros da família serem acometidos por estas manifestações clínicas, afetando múltiplas gerações. A alteração no gene VHL, clonado em 1993, é a responsável pelo aparecimento das alterações mencionadas. A penetrância do gene, isto é, a chance do indivíduo desenvolver a doença ao herdar a alteração genética é da ordem de 96% até 65 anos de idade. Para o portador da mutação, o risco de desenvolvimento de câncer é de cerca de 25%. O teste genético para identificação de alterações no gene VHL encontra-se disponível no Brasil desde 1998.
Na presença de câncer renal, torna-se muito importante o conhecimento da síndrome para evitar a realização, quando possível, da retirada completa do rim. Sempre que possível deve-se fazer cirurgia conservadora, com preservação do rim, pois existe risco de aparecimento de novas lesões com o passar do tempo e risco de tumor no rim contra-lateral.
Além da orientação familiar e aconselhamento genético, a participação do oncogenticista é de grande importância para a correta investigação e manejo da doença.
Texto: Dr. Fábio de Oliveira Ferreira